AUTOR

Montserrat Llagostera

Pilar Cortés

Diamond V

Contenido disponible en: English (Inglés)

  • ¿Qué es la terapia fágica y cuál es su uso en avicultura? 

La producción intensiva en el sector avícola, estimada en alrededor de 132 millones de toneladas de carne de pollo en 2026 sólo es factible adoptando estrategias que permitan el control y prevención de infecciones con un importante impacto económico en dicho sector.

En el año 2018, las dos zoonosis más comunes en humanos en la Unión Europea (EU) fueron causadas por Campylobacter y Salmonella con un total de 246.571 y 91.857 casos, respectivamente. En este mismo año, la incidencia de infección (por cada 100,000 habitantes) en los Estados Unidos fue de 19,5 para Campylobacter y 18,3 para Salmonella. La causa en la mayoría de casos fue el consumo de productos contaminados derivados de la avicultura.

Tanto Campylobacter como muchos serotipos de Salmonella enterica no producen enfermedad en las aves. No obstante, S. Gallinarum o S. Pullorum o ciertas cepas de Escherichia coli son responsables de infecciones que causan significativas pérdidas económicas en el sector.

Para evitarlo se ha producido un abuso y mal uso de los antibióticos lo cual ha contribuido a la emergencia de patógenos bacterianos multiresistentes a antibióticos que resultan ineficaces en el tratamiento de determinadas infecciones bacterianas tanto en humanos como en animales. En este sentido, la UE, siguiendo las últimas recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), ha aprobado una regulación con aplicación en el año 2022, limitando aún más el uso preventivo de los antibióticos en avicultura

A pesar de ello, se requieren estrategias alternativas o complementarias a los antibióticos como la terapia fágica, para frenar la transmisión de patógenos resistentes a los antibióticos a través de la cadena alimentaria.

fagos en aviculturaLos bacteriófagos virulentos, comparados con los antibióticos, aportan varias ventajas como:
  • Su origen natural
  • Una alta especificidad
  • La no afectación de la microbiota comensal
  • Capacidad de autoreplicación
  • Baja afectación de las células del hospedador

No obstante, también presentan algunas desventajas como:

  • Su reducido rango de hospedador
  • El posible desarrollo de resistencias a los mismos,
  • Su posible degradación en ambientes adversos (p.ej. pH ácido del estómago)

Estas limitaciones pueden superarse utilizando cócteles de bacteriófagos que reconozcan diferentes receptores bacterianos o su encapsulación para protegerlos.

La eficacia de la terapia fágica en avicultura para el control de infecciones producidas por Campylobacter, Salmonella y E. coli ha sido previamente revisada. En el presente artículo se resumen los avances en los últimos 6 años con referencia al uso de bacteriófagos no encapsulados y encapsulados (Tabla 1).

La mayoría de los estudios son de carácter experimental y la efectividad de la terapia fágica es desigual, influenciada por diferentes factores como el tipo de microorganismo, la edad de los animales, la vía y el momento de la administración de los bacteriófagos o características individuales del fago o su especificidad.

La administración oral de bacteriófagos pertenecientes a los grupos II y III (Tabla 1) ha demostrado ser efectiva para el control de Campylobacter. Así, tanto la administración secuencial de dos fagos CP14 (II) y CP68 (III) (18) como de un cóctel de dos bacteriófagos CP20 (II) y CP 30A (III) en una suspensión al 30% de CaCO3 (19) produjeron reducciones significativas (> 2 log10 cfu/g) en pollos. Además, se demostró que dicho tratamiento no afectaba la composición de su microbiota intestinal.

Por lo que respecta a Salmonella, los estudios publicados difieren respecto a la especie (gallinas ponedoras, pollos de engorde y codornices), vía y pauta de administración (Tabla 1).

terapia fágica

Mayor eficacia se obtuvo administrando los bacteriófagos por vía oral simultáneamente o ligeramente posterior a la infección con Salmonella, o de forma previa a la infección y con dosis continuas durante varios días (Tabla 1).

En este sentido, la aplicación de altas multiplicidades de infección (MOI) (10⁶-10⁷) consiguió la ausencia de Salmonella en ciego durante gran parte del período de estudio.

En otros estudios, con una MOI de 100, se obtuvo la ausencia de Salmonella en órganos internos y reducciones significativas en ciego desde el comienzo del estudio. Con una MOI similar, la administración de un cóctel de 21 fagos produjo una moderada disminución de Salmonella en ciego.

  • Es destacable la reducción significativa de la mortalidad causada por S. Pullorum en pollos obtenida por el fago YSP2 administrado a una MOI de 1000.

Por último, la administración diaria del fago PSE por vía oral o aérea consiguió también la ausencia de Salmonella.

Con referencia a la terapia fágica frente a la colibacilosis (Tabla 1), el tratamiento con fagos mediante espray de las camas de las jaulas y la administración por vía intramuscular de un cóctel de fagos consiguieron una reducción significativa de la mortalidad, prevención de desarrollo de la infección y mejoras del estado general (p. ej. peso) de pollos infectados.

En codornices, se obtuvieron reducciones similares de E. coli en pulmones y retraso en la aparición de signos clínicos tras la administración por vía intratraqueal

Los trabajos mencionados refieren el uso de fagos libres. Los estudios empleando fagos encapsulados son escasos. Destacan los experimentos en pollos de engorde de Colom y cols., contra Salmonella en los que la administración oral de un cóctel de tres fagos encapsulados en liposomas y alginato/CaCO3 antes y durante 7 días posinfección, mejoró significativamente la eficacia de la terapia fágica ya que permitió prolongar la reducción de Salmonella incluso una semana después de la administración del tratamiento (Tabla 1).

De forma similar, en el tratamiento de colibacilosis la administración oral de una dosis del fago øKAZ14 encapsulado en quitosano permitió obtener una supervivencia significativa (83,3 %) y destacables reducciones de E. coli en heces, pulmón, bazo y sangre.

bacteriófagos
terapia fágica

Es importante mencionar que, en todos estos estudios se utilizaron concentraciones de infección de los diferentes patógenos muy superiores a los que se pudieran encontrar en cualquier granja en situación real. Es evidente, por tanto, la efectividad de la terapia fágica en el control de este tipo de patógenos en avicultura. Sin embargo, la política existente en la UE respecto al uso de bacteriófagos en la prevención de enfermedades, impide actualmente el uso de productos basados en fagos en avicultura en los países miembros. Aunque existen productos basados en fagos en el sector agroalimentario, sólo existe referencia de un producto comercial para su uso en Rusia y Ucrania como aditivo en agua en el sector avícola (https://www. proteonpharma.com/). Además, la Agencia de Seguridad Alimentaria Europea (EFSA) no concede a los bacteriófagos la calificación de QPS (Qualified Presumption of Safety).

bacteriófagosEsto contrasta con lo que ocurre en los Estados Unidos donde la FDA (Food and Drug Administration) si reconoce su categoría como GRAS (Generally Recognized As Safe) y permite la comercialización de hasta 10 productos para uso en la industria alimentaria. Además, recientemente el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) ha permitido la aplicación de fagos en el ganado previamente a su sacrificio. Otros países como Israel, Canadá, Suiza, Australia y Nueva Zelanda están adoptando estrategias similares.

De forma similar al uso compasivo de la terapia fágica en humanos, a la espera de que la Agencia Europea del Medicamento (EMA) desarrolle una legislación específica, los bacteriófagos podrían aplicarse en el ámbito de la producción animal para resolver problemáticas concretas evitando, de ese modo, el uso de antibióticos.

De hecho, estrategias de este tipo se están utilizando en granjas avícolas en España y Portugal con resultados prometedores (comunicación personal). No obstante, es indispensable que agencias como EFSA o EMA se involucren en el desarrollo de una legislación apropiada.

En este sentido, iniciativas como el proyecto Phagovet (Ref 820523), enmarcado dentro de la iniciativa Fast Track to Innovation del programa Horizon 2020 de la Comisión Europea y formado por un consorcio de empresas de España, Portugal y Polonia y con la participación del grupo de Microbiología Molecular de la Universitat Autònoma de Barcelona pueden contribuir a ello.

Este proyecto tiene como un primer objetivo desarrollar productos basados en un cóctel de fagos para su uso como biocida y aditivo alimentario contra Salmonella en producción avícola. Pero además pretende establecer contactos con las agencias ECHA (European Chemicals Agency) y EFSA para incentivar el desarrollo de una regulación específica para los bacteriófagos que eviten posibles prácticas de uso no controlado en el entorno de la producción animal y que permitan registrar dichos productos para su futura comercialización.

Se pueden entender las reticencias expresadas por las diferentes agencias respecto la seguridad en la producción, aplicación y efectividad de los fagos, pero la comunidad científica y las empresas, conscientes de ello, trabajan desde hace tiempo en la implementación de buenas prácticas de manufactura (GMP, Good Manufacturing Practices) y una profunda investigación en la selección de los fagos para asegurar su seguridad.

Esperemos que en un futuro próximo se emitan regulaciones que permitan la comercialización de productos basados en fagos que contribuyan a reducir la mortalidad debido al consumo de alimentos contaminados, estimadas por la OMS en unas 420.000 al año a nivel mundial y a mejorar las pérdidas económicas en producción animal. El uso de los bacteriófagos en este sector supone una solución segura para el medioambiente, los animales y los seres humanos.

Bibliografía

  1. OECD/FAO. 2017. OECD-FAO Agricultural Outlook 2017-2026, OECD Publishing, Paris. http://dx.doi.org/10.1787/agr_outlook-2017-en.
  2. EFSA and ECDC (European Food Safety Authority and European Centre for Disease Prevention and Control), 2019. The European Union One Health 2018 Zoonoses Report. EFSA J. 17 (12):5926. doi: 10.2903/j.efsa.2019.5926.
  3. Tack D.M., Marder E.P., Griffin P.M., Cieslak P.R., Dunn J., Hurd S., Scallan E., Lathrop S., Muse A., Ryan P., Smith K., Tobin-D’Angelo M., Vugia D.J., Holt K.G., Wolpert B.J., Tauxe R., Geissler A. L. 2019. Preliminary Incidence and Trends of Infections with Pathogens Transmitted Commonly Through Food – Foodborne Diseases Active Surveillance Network, 10 U.S. Sites, 2015-2018. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 68(16):369-373. doi: 10.15585/mmwr.mm6816a2.
  4. Kosznik-Kwaśnicka K., Topka G., Dydecka A., Necel A., Nejman-Faleńczyk B., Bloch S., Węgrzyn G., Węgrzyn A. 2019. The use of bacteriophages in animal health and food protection. pp.213-256. In Phage Therapy: A Practical Approach. Editors Andrzej Górski, Ryszard Międzybrodzki, and Jan Borysowski. Springer Nature Switzerland AG. doi:10.1007/978-3-030-26736-0_9.
  5. Van Boeckel T. P., Brower C., Gilbert M., Grenfell B. T., Levin S. A5, Robinson TP6, Teillant A7, Laxminarayan R8. 2015. Global trends in antimicrobial use in food animals. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (18):5649-5654. doi: 10.1073/pnas.1503141112.
  6. Regulation (EC) No 1831/2003 of the European Parliament and of the Council of 22 September 2003 on additives for use in animal nutrition.
  7. European Medicines Agency, European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption, 2018. Sales of veterinary antimicrobial agents in 30 European countries in 2016. (EMA/275982/2018).
  8. 8 Regulation (EU) 2019/6 of the European Parliament and of the Council of 11 December 2018 on veterinary medicinal products and repealing Directive 2001/82/EC.
  9. 9 More S. J. 2020. European perspectives on efforts to reduce antimicrobial usage in food animal production. Irish Vet J. 73:2. doi:10.1186/s13620-019-0154-4.
  1. Loc-Carrillo C., Abedon S. T. 2011. Pros and cons of phage therapy. Bacteriophage. 1(2):111–114. doi:10.4161/bact.1.2.14590.
  2. Połaska M., Sokołowska B. 2019. Bacteriophages—a new hope or a huge problem in the food industry. AIMS Microbiol. 5(4): 324–346. doi: 10.3934/microbiol.2019.4.324.
  3. Chan, Benjamin & Abedon, Stephen. (2012). Phage Therapy Pharmacology: Phage Cocktails. Adv Appl Microbiol. 78. 1-23. 10.1016/B978-0-12-394805-2.00001-4.
  4. Drulis-Kawa Z., Majkowska-Skrobek G., Maciejewska B., Delattre A. S., Lavigne R. 2012. Learning from bacteriophages – advantages and limitations of phage and phage-encoded protein applications. Curr Protein Pept Sci. 13(8): 699–722. doi: 10.2174/138920312804871193.
  5. Malik D. J., Sokolov I. J., Vinner G. K., Mancuso F., Cinquerrui S., Vladisavljevic G. T., Clokie M. R. J., Garton N. J., Stapley A. G. F., Kirpichnikova A. 2017. Formulation, stabilisation and encapsulation of bacteriophage for phage therapy. Adv Colloid Interface Sci. 249:100-133. doi: 10.1016/j.cis.2017.05.014.
  6. Ma Y.H., Islam G.S., Wu Y., Sabour P.M., Chambers J.R., Wang Q., Wu S.X., Griffiths M.W. 2016. Temporal distribution of encapsulated bacteriophages during passage through the chick gastrointestinal tract. Poult Sci. 95(12):2911-2920.
  7. Cortés P., Cano-Sarabia M., Colom J., Otero J., Maspoch D., Llagostera M. 2018. Nano/Micro Formulations for Bacteriophage Delivery. Methods Mol Biol. 1693:271-283. doi: 10.1007/978-1-4939-7395-8_20.
  8. Wernicki A., Nowaczek A., Urban-Chmielet R. 2017. Bacteriophage therapy to combat bacterial infections in poultry. Virol J. 14:179. doi: 10.1186/s12985-017-0849-7.
  9. Gigante A., Atterbury R.J. 2019. Veterinary use of bacteriophage therapy in intensively-reared livestock. Virol J. 16(1):155. doi: 10.1186/s12985-019-1260-3.
  10. LeLièvre V., Besnard A., Schlusselhuber M., Desmasures N., Dalmasso M. 2019. Phages for biocontrol in foods: What opportunities for Salmonella sp. control along the dairy food chain?. Food Microbiol. 78: 89-98.
  11. Hammerl J.A., Jäckel C., Alter T., Janzcyk P., Stingl K., Knüver M.T., Hertwig S. 2014. Reduction of Campylobacter jejuni in broiler chicken by successive application of Group II and Group III phages. PLoS ONE 9(12): e114785. doi:10.1371/journal.pone.0114785.
  12. Richards P.J., Connerton P.L., Connerton I.F. 2019. Phage biocontrol of Campylobacter jejuni in chickens does not produce collateral effects on the gut microbiota. Front Microbiol. 10:476. doi: 10.3389/fmicb.2019.00476.
  13. Adhikari PA, Cosby DE, Cox NA, Lee JH, Kim WK. 2017. Effect of dietary bacteriophage supplementation on internal organs, fecal excretion, and ileal immune response in laying hens challenged by Salmonella Enteritidis. Poult Sci. 96(9):3264-3271. doi: 10.3382/ps/pex109.
  14. Sevilla-Navarro S., Marín C., Cortés V., García C., Vega S., Catalá-Gregori P. 2018. Autophage as a control measure for Salmonella in laying hens. Poult Sci. 97(12):4367-4373. doi: 10.3382/ps/pey294.
  15. Clavijo V., Baquero D., Hernández Villamizar S., Farfán J., Arias J., Arévalo A., Donado-Godoy P., Vives M. 2019. Phage cocktail SalmoFREE® reduces Salmonella on a commercial broiler farm. Poult Sci. 98. 10.3382/ps/pez251.
  16. Vaz C.S.L., Voss-Rech D., Alves L., Coldebella A., Brentano L., Trevisol I.M. 2020. Effect of time of therapy with wild-type lytic bacteriophages on the reduction of Salmonella Enteritidis in broiler chickens. Vet Microbiol. 240:108527. doi: 10.1016/j.vetmic.2019.108527.
  17. Gonçalves G. A., Donato T.C., Baptista A.A., Corrêa I.M., Garcia K.C., Andreatti Filho R.L. 2014. Bacteriophage-induced reduction in Salmonella Enteritidis counts in the crop of broiler chickens undergoing preslaughter feed withdrawal. Poult Sci. 93(1):216-220. doi: 10.3382/ps.2013-03360.
  18. Wong C.L., Sieo C.C., Tan W.S., Abdullah N., Hair-Bejo M., Abu J., Ho Y.W. 2014. Evaluation of a lytic bacteriophage, Φ st1, for biocontrol of Salmonella enterica serovar Typhimurium in chickens. Int J Food Microbiol. 172:92-101. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2013.11.034.
  19. Tie K, Yuan Y, Yan S, Yu X, Zhang Q, Xu H, Zhang Y, Gu J, Sun C, Lei L, Han W, Feng X. 2018. Isolation and identification of Salmonella pullorum bacteriophage YSP2 and its use as a therapy for chicken diarrhea. Virus Genes 54(3):446-456. doi: 10.1007/s11262-018-1549-0.
  20. Nabil N.M., Tawakol M.M., Hassan H.M. 2018. Assessing the impact of bacteriophages in the treatment of Salmonella in broiler chickens. Infect Ecol Epidemiol. 8(1):1539056. doi: 10.1080/20008686.2018.1539056.
  21. Ahmadi M., Karimi Torshizi M.A., Rahimi S., Dennehy J.J. 2016. Prophylactic bacteriophage administration more effective than post-infection administration in reducing Salmonella enterica serovar Enteritidis shedding in quail. Front Microbiol 7:1253. doi: 10.3389/fmicb.2016.01253
  22. El-Gohary FA, Huff WE, Huff GR, Rath NC, Zhou ZY, Donoghue AM. 2014. Environmental augmentation with bacteriophage prevents colibacillosis in broiler chickens. Poult Sci. 93(11):2788-92. doi: 10.3382/ps.2014-04282.
  23. Tawakol M.M., Nabil N.M., Samy A.. 2019. Evaluation of bacteriophage efficacy in reducing the impact of single and mixed infections with Escherichia coli and infectious bronchitis in chickens. Infect Ecol Epidemiol.9(1):1686822. doi: 10.1080/20008686.2019.1686822.
  24. Naghizadeh M., Karimi Torshizi M.A., Rahimi S., Dalgaard T.S.. 2019. Synergistic effect of phage therapy using a cocktail rather than a single phage in the control of severe colibacillosis in quails. Poult Sci. 98(2):653-663. doi: 10.3382/ps/pey414.
  25. Tsonos J., Oosterik .LH., Tuntufye H.N., Klumpp J., Butaye P., De Greve H., Hernalsteens J.P., Lavigne R., Goddeeris B.M.2014. A cocktail of in vitro efficient phages is not a guarantee for in vivo therapeutic results against avian colibacillosis. Vet Microbiol. 171(3-4):470-9. doi: 10.1016/j.vetmic.2013.10.021.
  26. Colom, J., Cano-Sarabia, M., Otero, J., Cortés, P., Maspoch, D., Llagostera, M. 2015. Liposome-encapsulated bacteriophages for enhanced oral phage therapy against Salmonella. Appl Environ Microbiol. 81: 4481-4489.
  27. Colom, J., Cano-Sarabia, M., Otero, J., Ariñez-Soriano, J., Cortés, P., Maspoch, D., Llagostera M. 2017. Microencapsulation with alginate/CaCO3: A strategy for improved phage therapy. Sci Rep 7: 41441. doi: 10.1038/srep41441.
  28. Kaikabo A.A., AbdulKarim S.M., Abas F. 2017. Evaluation of the efficacy of chitosan nanoparticles loaded ΦKAZ14 bacteriophage in the biological control of colibacillosis in chickens. Poult Sci. 96(2):295-302. doi: 10.3382/ps/pew255.
  29. Debarbieux L., Pirnay J.P., Verbeken G., De Vos D., Merabishvili M., Huys I., Patey O., Schoonjans D., Vaneechoutte M., Zizi M., Rohde C. 2016. A bacteriophage journey at the European Medicines Agency. FEMS Microbiol Lett 362(2):fnv225.
  30. Moye Z. D., Woolston J., Sulakvelidze A. 2018. Bacteriophage applications for food production and processing. Viruses. 10(4): 205. doi: 10.3390/v10040205.
  31. Sommer J., Trautner C., Witte A.K., Fister S., Schoder D., Rossmanith P., Mester P.J. 2019. Don’t shut the stable door after the phage has bolted-the importance of bacteriophage inactivation in food environments. Viruses.11(5). pii: E468. doi: 10.3390/v11050468.
  32. Herman L., Chemaly M., Cocconcelli P.S., Fernandez P., Klein G., Peixe L., Prieto M., Querol A., Suarez, J, Sundh I., Vlak J., Correia S. 2019. The qualified presumption of safety assessment and its role in EFSA risk evaluations: 15 years past. FEMS Microbiology Letters. 366. i17-i23. 10.1093/femsle/fny260s.
  33. Kahn L.H., Bergeron G., Bourassa M.W., De Vegt B., Gill J., Gomes F., Malouin F., Opengart K., Ritter G.D., Singer R.S., Storrs C., Topp E. 2019. From farm management to bacteriophage therapy: strategies to reduce antibiotic use in animal agriculture. Ann N Y Acad Sci. 1441(1):31-39. doi: 10.1111/nyas.14034.
  34. Fauconnier A.2017. Regulating phage therapy. EMBO Rep.18:198-200.doi: 10.15252/embr.201643250.
  35. Mutti M., Corsini L. 2019. Robust approaches for the production of active ingredient and drug product for human phage therapy. Front Microbiol. 10: 2289. doi: 10.3389/fmicb.2019.02289.
  36. Word Health Organzation. 2019. Food safety. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/food-safety.

 

 

 



REVISTA AVINEWS +


Noticias sectoriales

 
 

MONOGRÁFICOS

REVISTA

Magazine aviNews aviNews América Latina Marzo 2021

ARTÍCULOS DE REVISTA

img13

Por Felipe Lino Kroetz Neto

Ver más


 
 







Ver otras revistas


Logo Ceva
 

Registrate a nuestro newsletter

Obtenga acceso completo a todas las revista en versión digital y a los newsletters.