AUTOR(ES)

Atilio Sersun Calefi

Médico veterinário, coordenador do Laboratório CSvet Patologia, Imunologia e Medicina Veterinária e membro do Grupo de Neuroimunomodulação do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo.

João Palermo Neto

Membro do Grupo de Neuroimunomodulação, do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo

Diamond V

É indiscutível: o ganho em volume e qualidade no sistema produtivo avícola depende diretamente do equilíbrio gastrointestinal dos animais. A maior parte das perdas econômicas, da redução do bem-estar animal e até mesmo do aumento dos riscos de produtos de origem animal à alimentação humana está, de alguma forma, associada às enterites [1,2].

A Enterite Necrótica (NE) é um exemplo de afecção que tem sido relacionada a perdas econômicas superiores a US$ 2 bilhões anuais [3,4]. Esta doença vem aumentando nos últimos anos em criações avícolas, principalmente em países da União Europeia (UE), fato este provavelmente associado à proibição do uso de antimicrobianos como aditivos zootécnicos melhoradores da conversão alimentar [5].

A NE tem como agente etiológico o Clostridium perfringens tipo A [6]. Por ser uma bactéria da microbiota das aves, o clostrídio pode se desenvolver de forma descontrolada em decorrência de diminuição da imunidade e/ou de desequilíbrios da microbiota [7]. Estes fatores têm sido associados a problemas de manejo, seja por “desbalanço” alimentar ou submissão dos animais, ainda que involuntária, a condições estressantes [8].

Neste contexto, o uso de antimicrobianos parece compensar, de certa forma, possíveis falhas de manejo, visto que a proibição do uso dos mesmos como aditivo tem sido associada ao retorno da NE na avicultura europeia [9].

Além das relevantes perdas econômicas associadas à doença, ela constitui também um importante fator de risco à Saúde Pública. De fato, devido ao caráter toxigênico das cepas de clostrídios, as carcaças dos animais acometidos de NE podem ser contaminadas durante o abate das aves, carreando potencial para produzir toxinfecção alimentar, caso sejam consumidas [2].

Nesse sentido, os diferentes tipos de C. perfringens produzem sinais clínicos distintos, porém não menos importantes em humanos. As cepas do tipo A foram associadas a quadros de diarreias autolimitantes em humanos, enquanto que a intoxicação produzida por toxinas do tipo C foi associada a quadros de enterite necrótica grave capaz, até mesmo, de levar à morte [9–13].

A NE foi descrita pela primeira vez por Parish em 1961, com o isolamento e caracterização do Clostridium welchii. Posteriormente, esta bactéria foi reclassificada como C. perfringens. Em outro estudo realizado no mesmo ano, o autor reproduziu experimentalmente a doença [14].

A NE acomete principalmente frangos de corte, de 2 a 6 semanas de vida, e galinhas poedeiras até os 6 meses de vida. Existem relatos informando que a doença pode se desenvolver em linhagens comerciais de até 112 dias de vida [15–23].

O diagnóstico de NE inicia-se com a busca por algum fator predisponente existente no plantel. Embora tenha sido possível determinar alguns fatores predisponentes ao desenvolvimento da NE, sua etiologia complexa e a dificuldade de sua reprodução em condições experimentais têm dificultado a definição do mecanismo responsável por seu início [24].

De forma geral, o desenvolvimento da doença tem sido associado à formulação da ração, à presença de coinfecções com outros patógenos (em especial as coccidias), à retirada dos aditivos antimicrobianos, ou dos coccidiostáticos e a mudanças nas condições ambientais [25,26].

Mudanças na alimentação das aves, como por exemplo, na proporção que ela apresenta de milho, trigo e cevada, ou a adição de proteínas de origem animal alteram o trânsito intestinal e modulam a microbiota predispondo ao desenvolvimento da NE [27–31].

Mostrou-se, na vigência de quadros de casos de NE, que a adição de proteína animal à alimentação piora a gravidade das lesões intestinais; fato oposto foi relatado quando do aumento da proporção de fibras e de carboidratos complexos na dieta [27,32]. A substituição da cevada e do milho por trigo também se mostrou capaz de reduzir as lesões durante o curso de uma enterite necrótica. Mostrou-se, também, que o fornecimento de substratos favoráveis à multiplicação bacteriana aumentou a expressão de genes que traduzem as toxinas bacterianas [26,33].

Sabe-se ser a lesão do epitélio intestinal um dos principais fatores predisponentes ao desenvolvimento da NE na avicultura industrial; o principal agente causal de lesões em nível de campo são as coccidioses como a Eimeria spp. [34,35].

A destruição parcial da mucosa intestinal contribui não apenas para uma maior adesão bacteriana como, também, para um maior extravasamento de proteínas; este maior fornecimento de substrato favorece a multiplicação bacteriana, permitindo uma maior produção destas toxinas bacterianas e, via de consequência, um maior aporte aos seus sítios de ação [36–38].

Desta forma, e por isso mesmo, a exclusão do uso dos antimicrobianos como aditivos na ração tem sido considerada um fator predisponente ao desenvolvimento da NE, tanto pela ação direta que eles têm sobre o clostrídio, quanto pela predisposição ao desenvolvimento de processos infecciosos intestinais, mesmo que subclínicos [25].

O desenvolvimento da NE é rápido e grave e os sinais clínicos observados são inespecíficos [39]. Os principais sinais relatados em aves incluem diminuição da movimentação, do consumo de ração, apatia, diarreia e eriçamento das penas [40]. Com exceção da diarreia, os demais sinais são reflexos inespecíficos do comportamento doentio [41].

O exame necroscópico de aves com NE mostra distensão das alças intestinais por gás, com aparecimento de lesões características e mais restritas ao intestino delgado; no entanto, são descritas também lesões com menor frequência no ceco, no fígado e em outros órgãos [42]. A mucosa intestinal apresenta-se com coloração enegrecida a arroxeada.

Segundo Helmboldt e Bryant [18] a distribuição e a intensidade das lesões variam com a gravidade da doença. A friabilidade do tecido intestinal e o dano às vilosidades culminam com a formação de uma pseudomembrana de coloração verde amarelada, denominada de “toalha turca” ou “toalha felpuda” [43,44]. Em casos mais graves, ocorre fibronecrose intestinal difusa [45].

O destacamento da serosa, a alteração na espessura da parede intestinal, a presença de conteúdo descamativo e a irregularidade no contorno da mucosa são outros achados macroscópicos encontrados na NE. Nos casos subclínicos, os achados são focais, com formação de regiões de coloração acinzentada a enegrecida ou, às vezes, discretamente avermelhadas [28].

Como o próprio nome da doença sugere, a principal característica da NE é o desenvolvimento de necrose multifocal a coalescente da mucosa; próximo à região de necrose ocorre a formação de um tecido fibrinoso em associação com o debri resultante do processo infeccioso [16,18,21].

O processo de necrose de coagulação ocorre preferencialmente no topo dos vilos, extendendo-se da superfície do epitélio à lâmina própria. Junto das lesões é possível encontrar uma quantidade abundante de bacilos pleomórficos Gram positivos aderidos à superfície das regiões lesionadas, devido à capacidade de adesão que eles têm às moléculas da matriz extracelular [46].

O processo inflamatório é caracterizado pela migração massiva de heterófilos para as regiões em que ocorre a necrose e intenso infiltrado linfoplasmocitário na lâmina basal, fatos acompanhados por edema, hiperemia, congestão e hemorragia da lâmina própria, submucosa e serosa.

O processo de regeneração tecidual produz, de modo geral, fusão e atrofia das vilosidades, com diminuição das células de Globet e perda acentuada dos microvilos [16,34].

A maior parte dos modelos experimentais de enterite necrótica aviária utiliza uma combinação de infecção bacteriana com infecção parasitária (coccídeas). Cooper e Songer [47] propuseram um modelo experimental de infecção por C. perfringens que não utiliza a coinfecção; este modelo propõe o fornecimento da cepa patogênica de C. perfringens em meio de cultura caldo tioglicolato misturado à ração dos animais. No entanto, há que lembrar que o potencial inflamatório do tioglicolato empregado neste modelo pode interferir com os resultados do estudo [48,49].

Devido à complexidade etiológica da NE, a tese “Avaliação dos efeitos do estresse por calor sobre a imunidade de frangos de corte em modelos experimentais de enterite necrótica aviária”, defendida em 2016 por Atilio Sersun Calefi, sob a orientação do Prof. Dr. João Palermo Neto, buscou, como o próprio nome sugere, determinar os efeitos do estresse por calor sobre o desenvolvimento da mesma. O teor da Tese recebeu no ano de 2017 menção honrosa pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, por estar entre as três melhores teses de doutorado na área de Medicina Veterinária defendias em 2016.

Mais especificamente, procuramos analisar, as principais variáveis envolvidas com os efeitos do estresse por calor sobre o desenvolvimento da NE. A proposta inicial visou identificar se o estresse por calor era um dos fatores predisponentes ao desenvolvimento da NE. Uma vez estabelecida qual relação teria com o processo infeccioso, foi buscado quais fatores do sistema imune e nervoso estavam sendo influenciados durante o processo infeccioso para definir medidas racionais de manejo para a prevenção da NE.

Desta forma, a tese discute a neuroimunomodulação em aves estressadas por calor e submetidas a diversos desafios infecciosos como o Clostridium perfrintens e Eimeria spp. O trabalho demonstra que existe uma relação entre o Sistema Nervoso Central, o Sistema e Imune e a Microbiota, que culmina com a modulação da resposta do organismo aos processos infecciosos (Figura 1).

Enterite Necrótica NE

Figura 1 – A neuroimunomodulação consiste nas relações bidirecionais entre o Sistema Nervoso e Imune. Teorias mais recentes apontam que estes sistemas também interagem com a microbióta intestinal. Esta relação pode ser modulada pelo estresse conduzindo o curso clínico de uma doença para diferentes caminhos.

Os procedimentos experimentais testaram os efeitos do calor contínuo e intermitente sobre a infecção do C. perfringens, com e sem o estresse por calor e diferentes fatores predisponentes, como a farinha de peixe, co-infecção com Eimeria spp. e substância química irritante intestinal.

Por meio dos estudos foi possível identificar que o estresse por calor associado ou não a inflamação intestinal de origem infecciosa (C. perfringens e da Eimeria spp.) ou química (caldo tioglicolato) ativa o SNC via mecanismos neuroimunes que envolvem a atividade do eixo cérebro-intestino-microbiota (Figura 1), direciona as citocinas (proteínas liberadas pelo sistema imune) para um padrão Th2 e, em decorrência, modula os sinais clínicos da NE e/ou da coccidiose por interferir com a patogênese do C. perfringens e da Eimeria spp.

Podemos comprovar que a resposta do sistema imune para as citocinas (tipo Th1 e Th2) não se faz de forma linear, mas se dá de diferentes intensidades conforme o órgão analisado (Figura 2).

Enterite Necrótica NE

Figura 2 – A resposta do sistema imune das aves não se faz de forma linear como muitas vezes hipotetizado, sendo atualmente, entendida como uma resposta com diferentes intensidades nos diferentes órgãos dos animais. As siglas Th1 e Th2 representam os diferentes tipos resposta com base nas citocinas que o sistema imune pode produzir.

Além disso, ressaltamos que as análises experimentais retiram fotografias pontuais do animal, não abrangendo o animal como um todo. A análise de um órgão ao final de um experimento mostra um pequeno fragmento do animal em um período específico, o que não representa fielmente o animal como um todo, no entanto, a coleta do maior número de informações pode enriquecer o entendimento dos processos.

Por fim, o trabalho demonstra que o estresse por calor pode melhorar ou piorar os sinais clínicos de animais infectados com C. perfringens, a direção para a qual a doença seguirá (melhora ou piora clínica) depende muitas vezes da resposta do animal aos diversos fatores predisponentes da NE. A relação do estresse com os diferentes processos infecciosos faz com que o animal tenha respostas neuroimunes distintas, produzindo assim um comportamento biológico específico. Nesta tese é demonstrado que o estresse por calor não se trata de entidade boa ou má, mas trata-se de resposta biológica complexa que pode levar tanto a melhora quanto a piora do animal, culminando com redução ou incremento da perda produtiva.

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